Um avião cai em uma ilha deserta e logo um grupo de passageiros precisa lutar para sobreviver. Liderados pelo médico Jack Shephard (Matthew Fox) e pelo misterioso John Locke (Terry O’Quinn), eles irão descobrir que o local esconde perigosos segredos. Com o passar do tempo, são reveladas informações sobre o passado dos sobreviventes, como Hugo ‘Hurley’ Reyes (Jorge Garcia), Sayid Jarrah (Naveen Andrews), Kate Austen (Evangeline Lilly) e James ‘Sawyer’ Ford (Josh Holloway).

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